Sztuczna inteligencja rozszyfrowała ukryty przełącznik w DNA obecny w 60 procentach ludzkich genów

Zespół biologów molekularnych z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego wykorzystał uczenie maszynowe do rozszyfrowania krótkiej sekwencji DNA zwanej inicjatorem, która wyznacza dokładne miejsce, w którym komórka zaczyna odczytywać gen. Wyniki, opublikowane 21 sierpnia w czasopiśmie Genes & Development, po raz pierwszy dają narzędzie pozwalające ocenić, czy konkretna mutacja w tym miejscu włączy, wyłączy albo osłabi działanie genu, co ma bezpośrednie znaczenie dla interpretacji mutacji nowotworowych.

Jak działał model AI

Podstawą badania było stworzenie ogromnego zbioru danych treningowych. Naukowcy wygenerowali około pół miliona wariantów sekwencji inicjatora i za pomocą wysokoprzepustowego sekwencjonowania zmierzyli, jak każdy z nich wpływa na aktywność transkrypcyjną, czyli na to, jak silnie uruchamiany jest odczyt genu.

Tak przygotowane dane posłużyły do wytrenowania modelu uczenia maszynowego, który nauczył się rozpoznawać wzorzec DNA charakterystyczny dla inicjatora, podobnie jak modele językowe uczą się reguł gramatycznych na podstawie dużych zbiorów tekstu. Efektem jest algorytm zdolny ocenić na podstawie samej sekwencji, czy dany fragment genu pełni funkcję inicjatora i jak silnie go aktywuje.

Znaczenie dla badań nad rakiem

Autorzy pracy wskazują na promotor genu TERT jako przykład praktycznego zastosowania. Mutacje w tym regionie mogą zmieniać siłę, z jaką gen jest włączany, prowadząc do zwiększonej aktywności telomerazy, enzymu pozwalającego komórkom nowotworowym omijać naturalne limity liczby podziałów.

Dzięki nowemu modelowi badacze mogą znacznie szybciej przesiewać tysiące wariantów DNA znajdowanych w próbkach guzów i oceniać, które z nich rzeczywiście wpływają na aktywność genów, a które są neutralnymi zmianami bez znaczenia klinicznego. Wcześniej taka ocena wymagała żmudnych eksperymentów laboratoryjnych dla pojedynczych wariantów.

Modele AI po raz pierwszy pozwoliły na silne przewidywanie obecności lub braku inicjatora w ludzkich genach i dzięki temu udało się rozszyfrować wzorzec sekwencji DNA tego elementu - James T. Kadonaga, profesor biologii molekularnej, UC San Diego

Krok w stronę pełnego kodu DNA

Kadonaga określił publikację jako krok naprzód w łączeniu eksperymentów laboratoryjnych ze sztuczną inteligencją. Jego zespół planuje rozszerzyć podejście na większe i bardziej zróżnicowane zbiory danych oraz włączyć model do istniejących systemów analizy genomiki nowotworów wykorzystywanych w laboratoriach onkologicznych.

Naukowcy chcą też wykorzystać zrozumienie wzorca inicjatora do projektowania syntetycznych promotorów genowych o zaprogramowanych właściwościach, co mogłoby znaleźć zastosowanie w terapiach genowych. Docelowym celem zespołu jest rozszyfrowanie pełnego kodu ekspresji genów obejmującego wszystkie sześć miliardów zasad ludzkiego DNA, nie tylko region inicjatora.

Szerszy kontekst badań nad DNA

Odkrycie wpisuje się w szerszy trend wykorzystywania sztucznej inteligencji do interpretacji tak zwanej ciemnej materii genomu, czyli niekodujących regionów DNA, które nie tworzą białek, ale sterują tym, kiedy i jak silnie geny są aktywowane. Te regiony przez dekady były trudne do analizy metodami czysto laboratoryjnymi ze względu na ogromną liczbę możliwych wariantów sekwencji.

Praca zespołu z San Diego dotyczy badań podstawowych, a nie gotowego narzędzia klinicznego, więc na bezpośrednie zastosowanie u pacjentów trzeba będzie poczekać. Model trzeba jeszcze zwalidować na większych i bardziej zróżnicowanych populacyjnie zbiorach danych, zanim trafi do rutynowej diagnostyki onkologicznej.

Dla polskich ośrodków onkologicznych i genomicznych, które coraz częściej korzystają z narzędzi uczenia maszynowego przy analizie danych sekwencjonowania nowotworów, tego typu publikacje w czasopismach recenzowanych są sygnałem, które modele i podejścia warto śledzić przy budowie własnych pipeline'ów analitycznych, zanim komercyjne narzędzia diagnostyczne zaczną wykorzystywać podobne podejście na szerszą skalę.